好狡猾的腫瘤突變耐藥;怎樣不給它機(jī)會(huì)?

 

近日，陸道培分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊British Journal of Haematology發(fā)表了題為Dynamic evolution of ponatinib resistant mutations in BCR-ABL1 positive leukaemias revealed by next-generation sequencing(用新一代測(cè)序技術(shù)揭示BCR-ABL1陽(yáng)性白血病普納替尼耐藥突變的動(dòng)態(tài)演化)的學(xué)術(shù)論文。

 

這是分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)在血液腫瘤靶向治療和藥物基因組學(xué)方面的又一新研究成果。

 

最成功的靶向治療

 

對(duì)于血液腫瘤中最常見的融合基因BCR-ABL1的研究創(chuàng)造了多項(xiàng)第一：第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的腫瘤相關(guān)的染色體異常;第一個(gè)被鑒定的腫瘤相關(guān)的融合基因;第一個(gè)人工設(shè)計(jì)并成功應(yīng)用的小分子靶向治療藥物-伊馬替尼。

 

 

CML治療進(jìn)展回顧/CML精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)現(xiàn)歷程

用伊馬替尼等酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)和BCR-ABL1陽(yáng)性的急性白血病是當(dāng)前最成功的靶向治療之一。長(zhǎng)期使用第一代TKI伊馬替尼治療的CML患者的10年生存率已達(dá)92%，接近總體人群的生存率。第一代和第二代TKI類藥物的應(yīng)用不僅極大改善了CML的治療，還越來(lái)越多幫助BCR-ABL1陽(yáng)性的急性白血病患者得到更好的療效。

 

腫瘤的不死之心

 

但是TKIs靶向治療尚未獲得完全的勝利，腫瘤細(xì)胞仍會(huì)利用各種可能的機(jī)會(huì)逃避藥物的作用，即耐藥，甚至“修煉”的惡性程度更高。

 

雖然目前已經(jīng)有多種第一代和第二代TKIs可以應(yīng)用，如達(dá)沙替尼、尼洛替尼等。但隨著長(zhǎng)期服藥的CML患者的增多，基因突變導(dǎo)致的TKIs耐藥已成為越來(lái)越重要的問(wèn)題。由于腫瘤性質(zhì)不同，BCR-ABL1陽(yáng)性的急性白血病更易發(fā)生耐藥突變。

 

了解耐藥突變的發(fā)生規(guī)律有助于合理選擇用藥，減少甚至逆轉(zhuǎn)突變耐藥的發(fā)生，以盡可能獲得理想的療效。

 

 

BCR-ABL1激酶區(qū)耐藥突變是TKI靶向治療仍存在的重要問(wèn)題之一

魔高一尺；道高一丈

 

為了克服和減少一代TKI伊馬替尼耐藥突變的問(wèn)題。研究者相繼開發(fā)了多種二代和第三代TKI類藥物。通過(guò)優(yōu)化的設(shè)計(jì)策略、更少的結(jié)合位點(diǎn)需求、更強(qiáng)的結(jié)合力，以減少耐藥突變的發(fā)生概率。并且不同的TKI類藥物耐藥突變譜有所差異，為發(fā)生了突變耐藥的患者帶來(lái)新的希望。

 

已有的研究顯示，對(duì)于序貫接受多種TKIs治療的患者，耐藥突變的克隆演化更加復(fù)雜。其中T315I突變對(duì)所有的第一、二代TKIs均耐藥，因而被稱為腫瘤的看門人(gatekeeper)突變。由于具有更優(yōu)化的設(shè)計(jì)策略，普納替尼對(duì)包括T315I突變?cè)趦?nèi)的幾乎所有BCR-ABL激酶區(qū)突變都有效，也成了T315I突變患者靶向治療的最后希望。

 

但不幸的是，隨著應(yīng)用的增加，普納替尼耐藥的現(xiàn)象也時(shí)有發(fā)生。

 

陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)的持續(xù)探索

 

陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)在BCR-ABL1耐藥突變規(guī)律方面持續(xù)研究，是國(guó)際上較早進(jìn)行相關(guān)研究的團(tuán)隊(duì)。早在2010年我們就在美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)(ASH)上報(bào)告了格列衛(wèi)耐藥突變的克隆演變規(guī)律(DOI:10.1182/blood.V116.21.597.597)。迄今，本團(tuán)隊(duì)的相關(guān)研究成果已于國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文11篇，在國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議做學(xué)術(shù)報(bào)告4人次。

 

檢測(cè)方法的持續(xù)改進(jìn)

 

既往檢測(cè)BCR-ABL1耐藥突變大多使用第一代的Sanger基因測(cè)序法，由于方法學(xué)限制難以區(qū)分多克隆突變和復(fù)合突變。沒有好的分析工具，就難以揭示復(fù)雜的耐藥突變規(guī)律。

 

為克服此難題，陸道培分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)基于十多年的TKIs耐藥突變研究經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合基因測(cè)序技術(shù)的進(jìn)展，設(shè)計(jì)了新一代高通量基因測(cè)序的檢測(cè)方案。新的方法可以不僅可以直接鑒定多克隆突變和復(fù)合突變，還具有可以定量分析克隆演變、檢測(cè)靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)。此項(xiàng)檢測(cè)技術(shù)已遞交發(fā)明專利申請(qǐng)。

 

 

新一代高通量基因測(cè)序可以準(zhǔn)確鑒定復(fù)合突變/藥物濃度監(jiān)測(cè)指導(dǎo)的伊馬替尼劑量幫助CML患者獲得更高的分子生物學(xué)緩解率

揭秘終極耐藥的發(fā)生規(guī)律

 

本次陸道培分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)：普納替尼耐藥突變多為包括了T315位點(diǎn)在內(nèi)的、序貫發(fā)生的、多個(gè)位點(diǎn)的復(fù)合突變;普納替尼耐藥突變的患者均經(jīng)歷了活躍并且復(fù)雜的耐藥突變動(dòng)態(tài)演變和積累的過(guò)程。這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了監(jiān)測(cè)克隆突變動(dòng)態(tài)演化的重要性。

 

耐藥突變的克隆演變和復(fù)合突變已經(jīng)成為序貫TKIs治療時(shí)出現(xiàn)的嚴(yán)峻問(wèn)題，需要我們對(duì)各種TKI耐藥突變譜進(jìn)行深入研究以優(yōu)化治療方案。而檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)為醫(yī)學(xué)研究和應(yīng)用都提供了有力的工具。

 

如何減少 TKI耐藥突變和復(fù)發(fā)

 

靶向治療后殘存的腫瘤細(xì)胞猶如火種，是腫瘤細(xì)胞伺機(jī)發(fā)生耐藥復(fù)發(fā)的根源。殘存的腫瘤細(xì)胞越多，耐藥突變和復(fù)發(fā)越容易發(fā)生。我們強(qiáng)烈建議使用TKIs治療CML等BCR-ABL1陽(yáng)性的血液腫瘤時(shí)，BCR-ABL1降低的速度越快、越徹底越好。

 

1. 定期監(jiān)測(cè)BCR-ABL1定量。檢測(cè)靈敏度有保證（達(dá)到MMR 4.5或5.0）的方法報(bào)告的陰性才是真陰性。

 

我們聽說(shuō)有患者擔(dān)心在別處檢測(cè)報(bào)告為BCR-ABL1陰性，害怕到我們這里來(lái)檢測(cè)到較低的陽(yáng)性值，因此不來(lái)檢測(cè)。這種想法屬于鴕鳥把頭埋在沙子里的行為。檢測(cè)靈敏度有保障的真陰性才是真的好結(jié)果。在BCR-ABL1有持續(xù)的低量殘留時(shí)，仍會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮積極調(diào)整用藥。

 

2. 監(jiān)測(cè)藥物濃度，找到適合自己的最佳的個(gè)體化藥物劑量。

 

個(gè)體化用藥是精準(zhǔn)醫(yī)療的重要組成部分，最佳適用的藥物劑量因人而異。但限于檢查方法和知識(shí)普及等因素，個(gè)體化用藥劑量的調(diào)整在臨床幾乎完全被忽略 。

 

多項(xiàng)研究已顯示，伊馬替尼400mg/天用藥時(shí)，高達(dá)2/3的CML患者的血藥濃度達(dá)不到理想水平。這部分患者雖然短期內(nèi)病情得到感覺起來(lái)理想的控制，但更容易BCR-ABL1降低較慢、容易有腫瘤細(xì)胞殘留，因而累積發(fā)生突變耐藥和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加。這部分患者實(shí)際上應(yīng)該增加用藥劑量，才能更好地控制腫瘤，減低復(fù)發(fā)概率。

 

還有少部分患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼時(shí)，容易有嚴(yán)重的毒副作用。這部分患者有可能是因?yàn)樗幬锎�謝相關(guān)的基因多態(tài)性等原因，容易蓄積過(guò)高的血漿藥物濃度，從而產(chǎn)生毒副作用。這部分患者檢測(cè)到超高的藥物濃度后，可以考慮減量用藥，在保證藥物抗腫瘤作用的同時(shí)，有效減低或避免毒副作用。

 

陸道培醫(yī)院臨床藥理室已開展質(zhì)譜法伊馬替尼、達(dá)沙替尼、尼羅替尼、普納替尼和氟馬替尼藥物濃度監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，為 TKI類藥物的個(gè)體化用藥提供精準(zhǔn)的檢測(cè)依據(jù)。

 

3. 定期監(jiān)測(cè)耐藥突變。

 

尤其在BCR-ABL1定量陰性轉(zhuǎn)陽(yáng)性或出現(xiàn)波動(dòng)轉(zhuǎn)高時(shí)，推薦應(yīng)用高通量基因測(cè)序方法監(jiān)測(cè)是否存在耐藥突變。需要時(shí)根據(jù)突變類型、突變位點(diǎn)和突變比例調(diào)整用藥，以期控制突變克隆的增長(zhǎng)。

 

4. 了解自己的遺傳藥物基因組指標(biāo)（個(gè)體化用藥指紋圖）

 

人類基因組上有一些基因多態(tài)性與TKI類藥物的代謝、作用途徑等相關(guān)，影響藥物等代謝和作用過(guò)程。需要時(shí)，可考慮通過(guò)“個(gè)體化用藥指紋圖”檢測(cè)，了解自己的遺傳藥物基因組的多態(tài)性情況，并在臨床醫(yī)師和藥師的建議下制定更適合自己的用藥方案。

 

5. 根據(jù)醫(yī)師建議，定期做細(xì)胞遺傳學(xué)檢查。病情發(fā)生變化時(shí)，及時(shí)做急變相關(guān)的其他分子生物學(xué)檢查等。

 

本次發(fā)表的論文第一作者是河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)室陳佳琦博士：

 

吉林大學(xué)藥理學(xué)博士;助理研究員;臨床藥師，2017年加入陸道培分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)，從事藥物基因組檢測(cè)、報(bào)告解讀和個(gè)體化用藥指導(dǎo)咨詢工作。致力于血液系統(tǒng)疾病的個(gè)體化用藥和藥物基因組學(xué)的研究。

 

多次于美國(guó)血液學(xué)年會(huì)(ASH)、美國(guó)人類遺傳學(xué)大會(huì)(ASHG)、日本血液學(xué)會(huì)年會(huì)(JSH)、韓國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)(KCA)、國(guó)際實(shí)驗(yàn)室血液學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)(ISLH)、陸道培血液病高峰論壇、血液病理高峰論壇等國(guó)際國(guó)內(nèi)會(huì)議進(jìn)行學(xué)術(shù)報(bào)告和交流。

 

中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)專業(yè)委員會(huì)分子診斷專家委員會(huì)委員，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)專業(yè)委員會(huì)血液系統(tǒng)疾病實(shí)驗(yàn)診斷專家委員會(huì)委員，中華藥理學(xué)會(huì)會(huì)員，中華藥學(xué)會(huì)會(huì)員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)會(huì)員。

 

本次發(fā)表的論文通訊作者是北京陸道培血液病研究院副院長(zhǎng)、陸道培醫(yī)院病理和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)科主任劉紅星。

(新媒體責(zé)編：syhz0808)