康方生物(9926.HK)宣布卡度尼利(PD-1/CTLA-4雙特異性抗體，研發(fā)代號(hào)：AK104)聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌(G/GEJ)的Ib/II期臨床研究數(shù)據(jù)(摘要 #308)亮相2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)(ASCO GI)。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)季加孚教授在會(huì)議中口頭報(bào)告了該項(xiàng)研究結(jié)果。

臨床數(shù)據(jù)顯示，PD-L1 CPS>=5的人群占比僅為15%背景下，全人群的mPFS 達(dá)9.2 個(gè)月，mOS 達(dá)17.08 個(gè)月，顯著高于化療(10-12個(gè)月)和PD-1療法(Checkmate 649 13.8個(gè)月)。

ASCO GI是全球頂級(jí)的消化系統(tǒng)腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議，本屆會(huì)議圍繞“最具創(chuàng)新性的科學(xué)進(jìn)展”主題展開(kāi)研討，胃癌免疫治療進(jìn)展成為備受關(guān)注的話題。

胃癌發(fā)病率全球位居第五，也是全球第四大癌癥死亡原因[1]。目前已有兩項(xiàng)III期研究結(jié)果證明了免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療在G/GEJ腺癌治療中的協(xié)同作用[2]-[3]。與 PD-1單藥治療相比，抗PD-1和抗CTLA-4藥物的聯(lián)合治療擁有更高反應(yīng)率，但毒副作用也更高。

2021年ESMO會(huì)議公布的一項(xiàng)PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗治療胃癌與食管癌的研究顯示ORR獲得了顯著的提高，但因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)問(wèn)題，該項(xiàng)研究未能達(dá)到主要研究終點(diǎn)，宣告失敗。如何能夠維持CTLA-4單抗療效并降低毒副作用，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存獲益，成為了臨床實(shí)踐的重要目標(biāo)。

2021年，研究人員通過(guò)AK104聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌(G/GEJ)的Ib/II期臨床研究，從用藥劑量、安全性、有效性方面進(jìn)行了探索，證明了AK104聯(lián)合化療治療G/GEJ腺癌的出色臨床表現(xiàn)。

在該項(xiàng)臨床研究中，入組患者為晚期胃癌一線未經(jīng)治療且不考慮PD-L1表達(dá)水平。在 Ib 的劑量爬坡和劑量拓展階段，患者分別接受了 AK104(4 mg/kg、6 mg/kg、10 mg/kg Q2W 或 15mg/kg Q3W)與XELOX 的聯(lián)合治療;在II的劑量確認(rèn)階段，患者接受了 AK104(6 mg/kg Q2W 或 10mg/kg Q3W)與XELOX 聯(lián)合治療。主要研究終點(diǎn)為安全性和有效性。

結(jié)合季教授的報(bào)告和截至2021/12/31的最新研究結(jié)果顯示，研究共入組98 名患者，PD-L1 CPS>=5的人群占比僅為15%，該人群比例遠(yuǎn)低于Checkmate 649和Orient-16(均超過(guò)60%)。

AK104針對(duì)全人群顯示出長(zhǎng)期生存獲益的優(yōu)勢(shì)。截至2021/12/31的最新研究結(jié)果，91名患者進(jìn)行了至少一次的基線后腫瘤評(píng)估。ORR達(dá)到68.1%，其中62達(dá)到PR，DCR高達(dá)92.3%。而高劑量組10mg/kg Q2W中的ORR高達(dá)83.3%，疾病控制率(DCR)高達(dá)100%。全人群的中位 PFS 為 9.2 個(gè)月，中位OS 為 17.08 個(gè)月，顯著高于化療(10-12個(gè)月)和PD-1療法(Checkmate 649 13.8個(gè)月)。

AK104在PD-L1低表達(dá)患者中仍維持顯著的療效與安全性。PD-L1 CPS>=1 和CPS<1的患者中，中位OS分別為17.41個(gè)月、14.65個(gè)月。在4mg/kg和6mg/kg劑量組的成熟數(shù)據(jù)中，對(duì)于PD-L1 CPS<5的人群也有顯著優(yōu)勢(shì)，mOS達(dá)到17.2個(gè)月，對(duì)全人群的貢獻(xiàn)優(yōu)于PD-1療法。

相對(duì)于PD-1單抗，AK104未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)，安全性良好。>=3級(jí)藥物相關(guān)性不良反應(yīng)(TRAEs)發(fā)生率為62.5%;藥物相關(guān)性嚴(yán)重不良反應(yīng)(TRSAEs)發(fā)生率為41.7%;>=3級(jí)輸注相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3.1%。隨著劑量的增加，不良事件沒(méi)有顯著增加。發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。

該項(xiàng)臨床研究是全球首個(gè)PD-1/CTLA-4雙特異性抗體聯(lián)合化療用于轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療的臨床研究，在一線全人群適用、生存獲益提高方面的探索具有重要意義。基于Ib/II期出色的安全性和有效性結(jié)果的循證支撐，AK104有望超越當(dāng)前免疫療法，為更多患者帶來(lái)新的一線治療選擇。

目前AK104聯(lián)合化療一線治療晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌的III期關(guān)鍵性注冊(cè)性試驗(yàn)(NCT05008783)正在進(jìn)行中，并在全球范圍內(nèi)開(kāi)展了多項(xiàng)在重磅實(shí)體瘤中的聯(lián)合治療研究。公司正在全力推進(jìn)“以雙特異性抗體為基石的新一代免疫療法”，以惠及更多患者。

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