百濟神州(納斯達克代碼：BGNE;香港聯交所代碼：06160;上交所代碼：688235)和SpringWorks Therapeutics, Inc.(納斯達克代碼：SWTX)于美國東部時間4月17日公布百濟神州RAF二聚體抑制劑lifirafenib與SpringWorks 的MEK抑制劑mirdametinib聯合用于攜帶RAS突變、RAF突變和其他MAPK通路異常的晚期或難治性實體瘤患者的1b期試驗的最新臨床數據。這一數據在佛羅里達州奧蘭多舉行的2023年美國癌癥研究協會(AACR)年會上以口頭報告的形式揭曉。

百濟神州外部創新高級副總裁羅侶松博士表示："針對由RAS/RAF突變和其他MAPK通路異常驅動的實體瘤，lifirafenib聯合mirdametinib代表了一種新的靶向治療方法。本次報告的早期臨床數據表明，這一垂直聯合用藥策略在解決攜帶這些基因突變的癌癥患者大量的未被滿足的醫療需求方面頗具潛力。我們將繼續推動對該聯合用藥方案的研究，使其在年內進入劑量擴展階段，我們對此感到興奮。"

SpringWorks首席執行官Saqib Islam先生表示："很高興看到我們與百濟神州在lifirafenib 與mirdametinib聯合治療的合作中取得了進展。對于那些由生物標志物定義的亞組中缺乏有效治療方案的患者們，我們認為垂直抑制方法，比如這一新型聯合用藥方案，將有望改善他們的治療結果。"

2023 年 AACR 年會上的口頭報告詳情：

一項評估 RAF 二聚體抑制劑 lifirafenib 與 MEK 抑制劑 mirdametinib 聯合用于晚期或難治性實體瘤患者的安全性、藥代動力學和抗腫瘤活性的 1b 期、開放性、劑量遞增和擴展研究

報告人：Benjamin Solomon，M.D.，澳大利亞墨爾本彼得麥卡勒姆癌癥中心(Peter MacCallum Cancer Centre)

分會場標題：小型專題討論會CTMS02-靶向KRAS通路在臨床中的應用

摘要號：CT-033

會議日期和時間：北京時間2023年4月18日(星期二)凌晨3:50-4:00(美國東部時間2023年4月17日，星期一，下午15:50-16:00 )

這項正在進行的1b期試驗(NCT03905148)是一項開放性、劑量遞增和擴展研究，旨在評估mirdametinib與百濟神州開發的RAF二聚體抑制劑lifirafenib聯合用于攜帶RAS突變、RAF突變和其他MAPK通路異常的晚期或難治性實體瘤患者的安全性、藥代動力學(PK)和抗腫瘤活性。

本次AACR年會公布的是A部分劑量遞增和劑量探索研究的結果。這部分研究旨在評價聯合用藥的安全性、耐受性和藥代動力學，并確定最大耐受劑量和/或2期推薦劑量。

截至數據截止日期2023年1月20日，71例患者接受了共計9個劑量水平的治療，以評價不同給藥方案。結果表明，lifirafenib與mirdametinib聯合用藥具有良好的安全性特征，劑量限制性毒性和導致給藥終止的治療中出現的不良事件發生率較低。最常見的與lifirafenib和/或mirdametinib(>15%)治療相關的不良事件包括：痤瘡型皮炎(42%)、疲勞(32%)、腹瀉(27%)、血小板計數減少(18%)、脫發(18%)、惡心(17%)和丙氨酸氨基轉移酶增加(16%)。

在攜帶多種KRAS、NRAS和BRAF突變的幾類實體瘤(包括低級別漿液性卵巢癌[LGSOC]、非小細胞肺癌[NSCLC]和子宮內膜癌)患者中，lifirafenib與mirdametinib聯合用藥表現出抗腫瘤活性。在62例可評價療效的患者中，14例患者(23%)達到了經確認的客觀緩解。在接受治療的17例LGSOC患者中，10例患者(59%)達到客觀緩解，中位治療持續時間約為26個月。除LGSOC外，在接受治療的4例子宮內膜癌患者中，有2例(50%)分別對攜帶BRAF融合突變或KRAS突變的腫瘤達到客觀緩解。在接受治療的11例NSCLC患者中，有2例(18%)分別對攜帶NRAS突變或BRAF V600E突變的腫瘤達到客觀緩解。這些數據支持繼續對該聯合用藥進行劑量擴展部分研究，這部分研究將聚焦于基于生物標志物選擇的腫瘤不限定的患者人群，并預計將于2023年下半年開始。

澳大利亞墨爾本彼得麥卡勒姆癌癥中心(Peter MacCallum Cancer Centre)的內科腫瘤學家Benjamin Solomon博士(MBBS、FRACP)表示："我們的研究結果表明，在已知由MAPK通路驅動且目前可供選擇的治療方案有限的幾種實體瘤類型中，lifirafenib與mirdametinib聯合用藥在攜帶不同KRAS、NRAS和BRAF突變的患者中顯示出抗腫瘤活性。我們對迄今為止該聯合用藥的風險-獲益特征感到滿意，并期待在研究的劑量擴展部分開展進一步的臨床研究。"

(新媒體責編：wa12)