慧寶源生物欣然宣布， 2021 年 11 月中國國家藥品監(jiān)督管理局（ NMPA ）藥品審評(píng)中心（ CDE ）批準(zhǔn)了慧寶源生物于 2021 年 8 月 18 日申請的在研新藥克來夫定（ L-FMAU ）開展針對慢性乙型肝炎（ HBV ）的 III 期臨床研究 — 標(biāo)志著慧寶源生物正在推進(jìn)的肝病臨床研究獲得又一重要里程碑。

L-FMAU 是慧寶源生物自耶魯大學(xué) 引進(jìn)并獲得抗乙肝大中華地區(qū)獨(dú)家許可權(quán) ，依仗慧寶源生物技術(shù)顧問委員會(huì)主任鄭永齊院士(慧寶源生物創(chuàng)始人周驊博士耶魯實(shí)驗(yàn)室導(dǎo)師)及周博士作為參與全球第一款 (first-in-class )抗乙肝病毒藥物拉米夫定 研發(fā)人之一，深諳抗乙肝藥物藥理及極限的背景致力把 L-FMAU 開發(fā)為新一代具功能性治愈潛力的乙肝 best-in-class 新藥 。慧寶源生物堅(jiān)持引進(jìn)、吸收、再創(chuàng)新 的研究策略，獲得世界頂級(jí)學(xué)府耶魯大學(xué) 授權(quán)后，繼續(xù)從成藥性及實(shí)用方面深入研究，獲得了新的突破和進(jìn)展。

HBV感染呈世界性流行，據(jù)WHO報(bào)道，全球約有2.57億慢性HBV感染者，全球每年約有88.7萬人死于HBV感染相關(guān)疾病。中國肝硬化和HCC患者中，由HBV所致者分別為77%和84%。據(jù)估計(jì)，目前中國一般人群HBsAg流行率為5%-6%，慢性HBV感染者約7,000萬例，其中CHB患者約2,000萬-3,000萬例。目前已上市藥物均難以達(dá)到乙肝功能性治愈，因此各種機(jī)制的藥物仍處在臨床階段，以求找到突破性療法，但多數(shù)處于I期或II期臨床階段，尚未有藥物獲批。

L-FMAU 是耶魯大學(xué)鄭永齊院士實(shí)驗(yàn)室 發(fā)現(xiàn)的人工合成的β-L構(gòu)型核苷類似物，與多數(shù)NAs不同，L-FMAU 在細(xì)胞內(nèi)磷酸化為克來夫定-5’-三磷酸鹽(CLV-TP)，并與逆轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)蛋白靶向結(jié)合，非競爭性地抑制HBV復(fù)制，且不被摻入HBV DNA鏈中，并不參與線粒體DNA和細(xì)胞核DNA鏈復(fù)制。因此，L-FMAU 與其他NAs的作用機(jī)制不同，對HBV DNA復(fù)制形成病毒基因組的所有過程，包括起始、聚合、延長等各階段都有抑制作用，從而抑制cccDNA形成。

除抑制病毒復(fù)制和降低 cccDNA 拷貝數(shù) 外，慧寶源生物還發(fā)現(xiàn)L-FMAU 對肝細(xì)胞免疫相關(guān)基因也有一定的調(diào)節(jié)作用，可以改變細(xì)胞微環(huán)境、重啟機(jī)體自身免疫及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 。鑒于L-FMAU 抗病毒和免疫重啟雙重調(diào)節(jié)機(jī)制 ，慧寶源生物設(shè)計(jì)了脈沖給藥方式，以期達(dá)到患者停藥后持續(xù)病毒抑制，乃至部分患者達(dá)到功能性治愈的目的。

L-FMAU 主要有如下兩方面的開發(fā)價(jià)值：1、可實(shí)現(xiàn)部分患者長期停藥 ，解決患者長期服藥的依從性問題及長期服用NAs腎功能受損的風(fēng)險(xiǎn);2、脈沖式給藥可在一定程度上充分發(fā)揮其免疫重啟優(yōu)勢 及進(jìn)一步的cccDNA/HBsAg 清除能力 ，同時(shí)避免和解決L-FMAU 長期連續(xù)用藥的劣勢;有望實(shí)現(xiàn)部分患者達(dá)到功能 / 臨床治愈遠(yuǎn)期目標(biāo)的潛力，給患者提供更優(yōu)的治療方案 。

回應(yīng)此次里程碑，周博士表示：

“當(dāng)年我在耶魯大學(xué)跟老師鄭院士學(xué)習(xí)藥理學(xué)，從參與全球第一款抗乙肝病毒藥物拉米夫定 研究開始就立志為解決在肝病領(lǐng)域的臨床需求而努力;L-FMAU 中國 III 期臨床試驗(yàn)申請 獲批對我們團(tuán)隊(duì)是很大的鼓舞。綜合各方面的研究資料分析，也讓我們看到此藥同時(shí)在病毒靶點(diǎn)及細(xì)胞靶點(diǎn)的協(xié)同作用 ，很有特點(diǎn)。我們希望在后續(xù)的臨床試驗(yàn)中能夠驗(yàn)證通過抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重機(jī)制 有望實(shí)現(xiàn)功能/ 臨床治愈乙肝。另外，我們也在推進(jìn)L-FMAU 在抗癌方面的開發(fā)工作，希望把L-FMAU 的特性開發(fā)出來，為臨床需求提供更優(yōu)秀的服務(wù)。

功能/臨床治愈乙肝是很多生物科技公司追逐的賽道，但都在早、中期階段，尚無獲批藥品。肝病是國人需要解決的一大健康問題，也是公司的重點(diǎn)關(guān)注領(lǐng)域之一，我希望可以憑借自己的經(jīng)驗(yàn)背景貫徹落實(shí)研發(fā)為解決臨床需求服務(wù)、成藥性為先的理念，帶領(lǐng)公司走得更快更前。”

L-FMAU

臨床既往 II/III 期研究匯總

L-FMAU 前期臨床研究顯示，停藥后有持續(xù)抑制 的作用：

1 、L-FMAU-102

L-FMAU-102為開放式、非隨機(jī)、多中心、劑量遞增II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估L-FMAU的持續(xù)抗病毒活性，患者治療28天后隨訪24周，第28周診視結(jié)束后符合要求的患者持續(xù)隨訪至40周和52周，試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者28天治療停藥后，所有劑量均有持續(xù)抑制的作用。直至治療后6個(gè)月(24周)，全部劑量組仍有至少1.2lg的中位HBV-DNA持續(xù)降低。

2 、L-FMAU-201

一共99位HBV患者以1:1:1的比值被隨機(jī)分成三組(安慰劑、L-FMAU30 mg(一日一次)或L-FMAU50 mg(一日一次))，所有患者在12周療程結(jié)束后被跟蹤隨訪24周(總共36周)。研究有88例患者完成36周研究，L-FMAU治療組63例。L-FMAU30和50 mg組在12周的治療期間表現(xiàn)出顯著的HBV-DNA抑制作用。治療結(jié)束后仍能保持對HBV的抑制作用。在第36周(停止治療24周)時(shí)，HBV-DNA仍低于基線水平。

3 、CLV-304

共63人納入試驗(yàn)，考察CLV 30 mg在治療后的長期病毒抑制效應(yīng)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，L-FMAU在相對短的治療周期內(nèi)(24周給藥72周停藥)，顯示出停藥后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答。停藥后，持續(xù)病毒應(yīng)答患者達(dá)到HBsAg滴度持續(xù)降低(-0.5log IU/ml)，提示持續(xù)病毒應(yīng)答患者可實(shí)現(xiàn)短期給藥長期停藥。目前其他治療HBV的核苷類似物在停藥后普遍出現(xiàn)病毒的快速反彈。

關(guān)于周博士

周驊博士為慧寶源生物創(chuàng)始人、董事長及首席科學(xué)家，學(xué)術(shù)及研發(fā)成就包括以下：

耶魯大學(xué)生物學(xué)系博士后/醫(yī)學(xué)院博士后

愛荷華州立大學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)博士

國家“創(chuàng)新人才推進(jìn)計(jì)劃”科技創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才

抗腫瘤藥物開發(fā)國家地方聯(lián)合工程研究中心主任

科技部863農(nóng)業(yè)生物領(lǐng)域評(píng)審專家

科技部863特殊生物資源重大項(xiàng)目專家主持人

科技部評(píng)估中心生物醫(yī)藥領(lǐng)域評(píng)審專家

中關(guān)村“高端領(lǐng)軍人才”

關(guān)于慧寶源生物

慧寶源生物由耶魯大學(xué)歸國學(xué)者及其團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建，致力于為腫瘤及肝病治療，以患者需求臨床價(jià)值為導(dǎo)向，創(chuàng)制個(gè)性化精準(zhǔn)、更優(yōu)的解決方案，并應(yīng)用前沿生物技術(shù)系統(tǒng)化提升中藥水平。

慧寶源生物建有抗腫瘤藥物開發(fā)國家地方聯(lián)合工程研究中心、小分子藥、創(chuàng)新中藥系統(tǒng)化技術(shù)平臺(tái)，擁有多項(xiàng)國際、國內(nèi)專利技術(shù)，在研開發(fā)七項(xiàng)新藥產(chǎn)品管線，包括中國國家新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)1.1類抗癌創(chuàng)新藥，并涵蓋肝癌、慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、體重、血脂代謝紊亂等領(lǐng)域，全方位布局肝病適應(yīng)癥;同時(shí)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)、胰腺癌、腎癌等尋求突破。

除了小分子化藥外，慧寶源生物也致力于開拓多分子多靶點(diǎn) 解決慢性疾病、完全按國際標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)CMC，臨床前藥效藥理、以及臨床療效的創(chuàng)新中藥賽道，補(bǔ)充很多小分子化藥單靶點(diǎn)易脫靶、不能輕易根治慢性疾病的痛點(diǎn)—有望通過努力講好一個(gè)新的“中國故事 ”。

在創(chuàng)新研發(fā)的同時(shí)，慧寶源秉承中西結(jié)合、化藥天然藥互補(bǔ)商業(yè)化布局，現(xiàn)有9種生產(chǎn)劑型、82個(gè)產(chǎn)品批文;已建成并投產(chǎn)6.8萬平方米現(xiàn)代化生產(chǎn)基地并已有成熟的銷售團(tuán)隊(duì)，戰(zhàn)略定位為“研產(chǎn)銷一體化”的全能型創(chuàng)新企業(yè)。

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