2022年8月4日，聚焦于基因和細胞治療的上海邦耀生物科技有限公司(以下簡稱"邦耀生物")宣布，邦耀生物和中南大學湘雅醫院合作的世界首例 CRISPR基因編輯治療β0/β0型重度地貧的患兒目前脫離輸血依賴已超過2年 ，開啟了正常生活和學習，同時該項臨床試驗成果今日發表在國際頂級醫學學術期刊Nature Medicine（影響因子： 87.241） (Nature Medicine 發文https://www.nature.com/articles/s41591-022-01906-z)。

作為首個發表于頂級學術期刊的基于CRISPR基因編輯治療β0/β0型重度地貧的臨床研究，文章公布了詳細的臨床數據，更為全面地解讀了BRL-101治療患者的療效和安全性特征。

β -地中海貧血 是一種遺傳性溶血性疾病，在世界范圍內普遍流行，是最常見的單基因疾病之一。由于功能性β-珠蛋白嚴重缺乏，相當一部分患者需要定期輸血才能存活，從而導致輸血依賴性地中海貧血（ TDT） 。由于血液資源有限和鐵螯合劑成本高昂，國內TDT患者僅有少部分比例能維持規范輸血和規范去鐵治療，生存狀態堪憂，TDT患者的生存率明顯低于發達國家。

根據研究數據，基因療法可達良好的治療效果 。通過基因編輯方式誘導γ-珠蛋白(胎兒血紅蛋白HbF)的表達，是一種治療由HBB基因突變引起的β地貧的極具前景的策略。邦耀生物科學家團隊今日發表在 Nature Medicine文章詳細公布了該療法的臨床數據，并評估了基因療法在輸血依賴性β地中海貧血（TDT）兒童患者中的安全性和療效 。該試驗將基因編輯的自體造血干祖細胞(HSPCs)移植到兩名兒童患者體內，其中一名患兒(化名：希希)，基因型為β0/β0(希希)，被列為最嚴重的TDT類型;另外一例接受治療的患兒(化名：望望)也屬于TDT。截至文章投稿時，兩名患兒的胎兒血紅蛋白分別從基線時的2.55g/L、1.75g/L分別上升至最近一次訪視的149g/L和139g/L，總血紅蛋白含量也分別達到了152g/L和140g/L，且在治療后都實現了脫離輸血依賴超過16個月(脫離輸血依賴的定義為：未輸血的情況下總血紅蛋白達到或超過90g/L)。在整個治療過程中，清髓預處理相關毒性較輕，未發生嚴重的感染，并分別于移植后 52 天和40 天出院 。如下圖，兩名患者的紅細胞數量和總體血紅蛋白水平在第 45 天左右開始穩定增加，在第 75 天左右達到健康水平。截至日前，兩例受試者脫離輸血依賴均已超過24個月。

對編輯后重建的PBMCs插入缺失模式的探索性分析顯示，在近兩年的隨訪期內，沒有觀察到異常的克隆擴增現象 。同時，研發人員對經基因編輯后重建的PBMCs進行了單細胞RNA測序，全面分析由未編輯或編輯的HSPC重組的血液譜系的轉錄組，表明BCL11A紅系特異增強子編輯不會導致非紅細胞的顯著轉錄變化，不會影響B細胞以及DC細胞的發育和功能相關基因的表達 ，這些結果均顯示該療法沒有明顯的副作用 。

總之，該研究提供了可以實現 CRISPR/Cas9 編輯的自體HSPC的移植和長期植入的原理證明 ，并且證實了胎兒血紅蛋白水平的持續升高足以改善輸血依賴性β -地中海貧血 ，即使對于β-珠蛋白鏈生成完全受抑制的 β0/β0 基因型也是如此。

對于與邦耀生物合作的項目，付斌大夫表示： 基因異常的疾病，基因治療是最有效的治療方法之一，基因治療最關鍵的是基因層面改造技術的高效和安全，之所以選擇和邦耀生物合作，是看中邦耀生物在基因改造技術，尤其是在基因編輯技術領域已處于世界領先水平，這個研究項目的成功實施就是有力的證明。同時，造血干細胞移植成功是基因治療成功的必備條件，因此臨床移植團隊的移植水平同樣是基因治療成功的必備條件;項目的成功開展是建立在前期高水平造血干細胞移植技術的基礎上取得的。從治療結果來看，這兩名患兒治療后的恢復情況非常理想，表現為以下幾個方面：第一，脫離輸血非常快，兩個孩子在治療后2個月內就脫離了輸血依賴，血紅蛋白持續保持在正常范圍;當然，血紅蛋白的類型主要是重新誘導出來的自身胎兒血紅蛋白。第二，基因治療期間沒有發生嚴重的合并癥，治療后也沒有明顯的慢性合并癥，外表完全正常，而且都長高了10cm。當然，安全性和有效性即需要繼續長期隨訪，也需要進一步增加研究例數來驗證。

邦耀生物董事長劉明耀教授說 ，從兩名患兒接受治療后的恢復結果來看，可以說這一研究代表了國內基因編輯技術在臨床轉化方面的突破性成果，從基礎到臨床轉化研究已處于國際領先水平。一方面，采用基因編輯治療方案對比傳統療法，不僅更為高效、便捷和安全，且成本極大降低，有望成為更惠及大眾的療法;另一方面，基因治療地貧的成功案例，真的是讓很多地貧患兒家庭看到了希望，并且通過日常與包括地貧在內的大量罕見病患者接觸，對此也希望和呼吁，未來不只是聚焦地貧領域，也希望基因編輯療法能治療更多的其他罕見性疾病患者。

目前，邦耀生物利用自主開發的基于基因編輯技術的造血干細胞平臺 (ModiHSC®) 在治療β0/β0型重度地貧患者的臨床試驗中已取得了良好的效果，全國范圍內已成功幫助多例β地貧患者脫離輸血依賴(根據隨訪患者案例，時長已超過2年)。值得一提的是，此前邦耀生物在地貧領域的突出性成果已選入到第二版《中國地貧防治藍皮書》 (2020) 的治療方法部分;并且就在2022年5月31日，邦耀生物的"BRL-101自體造血干祖細胞注射液"的臨床申請獲得國家藥監局藥品審查中心（CDE）受理（受理號：CXSL2200236） 。未來針對這一項目的研究對象年齡將進一步擴大到35歲，有望讓地貧移植領域的"老大難群體" -- 大齡及配型無望的患者受益。

邦耀生物作為一家以"以基因編輯引領創新，開發突破性療法，造福全人類 "為使命的細胞基因藥企，不斷克服行業壁壘，進行多靶點的戰略布局，目前在基因編輯治療β-地中海貧血癥、PD1敲除非病毒定點整合CAR-T、以及UCART等項目中已經取得優異臨床效果。未來，仍將通過不斷地加速推進創新藥物的轉化與落地，從而造福包括地中海貧血在內的全球罕見遺傳疾病及惡性腫瘤患者!

(新媒體責編：pl123456xx)