近日，中國大陸地區首個嬰兒型龐貝病（IOPD）酶替代治療（ERT）研究 -- APOLLO-IOPD研究數據發布，該研究由賽諾菲支持，這是首個在中國大陸進行的溶酶體貯積癥酶替代治療臨床研究，填補了該領域本土研究的空白。研究結果顯示中國IOPD患兒接受ERT治療后，生存率提高、心肌肥厚改善、生長發育促進、運動能力發展，疾病進展得到延緩。同時，患兒耐受可，安全性良好^[1]。

APOLLO-IOPD研究于2018年啟動，是由上海市兒童罕見病臨床研究中心/上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心牽頭，青島大學附屬婦女兒童醫院、深圳市兒童醫院、上海交通大學醫學院附屬新華醫院共同開展的一項前瞻性、多中心臨床研究，旨在評估中國IOPD患兒ERT治療的有效性及安全性。研究對象為10例確診的IOPD患兒，患兒每2周接受一次劑量為20 mg/kg的注射用阿糖苷酶α，持續52周。該研究成果于2022年6月27日在《Frontiers in Pharmacology》雜志發表（IF：5.988；期刊分區：中科院2區、JCR Q1）。

上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心心內科主任傅立軍教授表示：“這是中國大陸第一項針對IOPD患兒ERT治療的前瞻性、多中心臨床研究，填補了中國大陸關于ERT治療IOPD的有效性及安全性的正式數據的空白。此項研究數據的發表，有助于提升臨床醫生對于中國IOPD患兒ERT治療的認知，積累本土ERT治療的經驗，對于臨床IOPD治療中可能遇到的問題提供了實際的參考依據。”

賽諾菲特藥全球事業部中國區醫學部負責人李健表示：“任何罕見病的臨床證據都無比珍貴，相信中國IOPD患兒的ERT研究證據是我國溶酶體貯積癥ERT治療臨床證據生成的重要里程碑。賽諾菲將持續與中國臨床專家通力合作，產生更多高質量的‘中國數據’，并轉化為‘中國方案’，惠及廣大中國罕見病患者。”

龐貝病（糖原累積病Ⅱ型），是一種罕見的、致命的常染色體隱性遺傳病，是由于編碼酸性α-葡糖苷酶（GAA）的基因變異，導致溶酶體內GAA酶活性缺乏或顯著降低，糖原不能被降解而貯積在骨骼肌、心肌和平滑肌等細胞的溶酶體內，導致溶酶體腫脹、細胞破壞及臟器功能損傷，并引起一系列臨床表現。根據發病年齡、受累器官和疾病進展速度，龐貝病分為嬰兒型龐貝病（IOPD）和晚發型龐貝病（LOPD）。IOPD患兒病情進展迅速，若無有效治療，常于1歲內死于心力衰竭及呼吸衰竭^[2]。

酶替代治療（ERT）是目前已經證明的針對龐貝病的有效治療方法。2006年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準使用重組人類酸性α-葡糖苷酶（rhGAA）（注射用阿糖苷酶α）治療IOPD患兒。國外臨床研究顯示，6月齡前開始ERT可延長IOPD患兒壽命，3年內病死風險下降95%^{[3] [4]}。2015年10月，注射用阿糖苷酶α在中國基于全球臨床試驗獲得的有效性和安全性數據批準上市，但缺乏中國大陸患兒酶替代治療（ERT）的正式數據公布。

關于APOLLO-IOPD研究（NCT03687333）

【研究設計】

該研究是一項多中心、單臂、前瞻性、開放標簽的臨床試驗，研究對象為10例確診IOPD患兒，所有患兒（100%）均納入意向治療（ITT）人群和安全人群。受試者每2周接受一次劑量為20 mg/kg的注射用阿糖苷酶α，持續52周。

• 主要研究終點為治療52周時生存率和左心室質量指數（LVMI）較基線變化。
• 次要研究終點為治療52周時未使用有創呼吸機和未使用任何呼吸機的生存率，生長發育、GESELL發育量表得分較基線變化以及52周出現心衰體征和（或）癥狀的受試者比例。
• 安全性指標的觀察和記錄包括研究期間出現的任何不良事件（AE）、實驗室檢查、生命體征和心電圖的異常。

【研究結果】

• 注射用阿糖苷酶α治療52周顯著改善IOPD患兒生存率

研究結束時，10例患兒中9例存活，1例死亡，生存率為90.0%（95%CI：55.5%~99.7%）。1例使用有創呼吸機，9例未使用有創呼吸機，未使用有創呼吸機的生存率為100%（n=9，95%CI：66.4%~100%）。2例使用呼吸機，8例未使用呼吸機，未使用任何呼吸機的生存率為100%（n=8，95%CI：63.1%~100%）。

提示本研究達到主要研究終點，注射用阿糖苷酶α能夠顯著改善中國IOPD患兒的生存率，延緩疾病進展。

• 注射用阿糖苷酶α治療52周顯著改善IOPD患兒心肌肥厚

研究期間ITT人群平均左心室質量指數（LVMI）和左心室質量（LVM）Z評分顯著下降，基線時分別為298.02±178.43 g/㎡和16.63±5.17，第52周時分別為70.59±39.93 g/㎡和4.30±2.78。所有患兒基線時LVM Z評分＞10，第52周時8例患兒（80%）LVM Z評分<5，1例患兒LVM Z評分＜2。

此外，研究過程中，2名受試者（20%）在第4周和1名受試者（10%）在第8周出現心力衰竭的體征和/或癥狀。第52周時，沒有受試者表現出任何心力衰竭的跡象和/或癥狀。

• 注射用阿糖苷酶α治療52周明顯改善IOPD患兒生長發育

治療期間患兒的身長和體重呈增長趨勢。第52周時，身長較基線增加12.66±4.68 cm，體重增加2.69±0.75 kg。基線時，有9例（90%）和7例（70%）患兒的身長和體重高于或等于其適齡身長和體重的第3百分位；第52周時，7例患兒（70%）的身長大于或等于適齡身長的第3百分位，5例患兒（50%）的體重大于或等于適齡體重的第3百分位。

所有患兒在治療期間均獲得了新的運動發育里程碑。基線時，6例患兒（60%）表現出至少一項運動發育里程碑：5例患兒可以抬起頭，1例能輔助坐起，1例能翻滾，1例能用腿承重；第52周時，9例存活患兒均達到一項或多項運動發育里程碑：所有患兒均能抬頭和輔助坐下，8例能翻滾，7例能自主坐起，3例能用腿承重，3例能輔助行走，2例能拉著站起，1例能自主行走，1例能上臺階。GESELL發育量表顯示IOPD患兒運動、適應（認知）、語言、個人-社會行為等綜合發育進步顯著，52周時較基線變化分別為5.87±3.68、8.50±3.26、6.82±3.05和8.73±3.11。

• 注射用阿糖苷酶α治療IOPD具有良好的安全性

研究期間，9例患兒（90%）共報告27次嚴重不良事件（SAE）。所有SAE均與研究藥物無關，且大部分在研究期間緩解或恢復。沒有患兒因SAE而中止研究。輸注相關反應（IAR）如皮疹、發熱和蕁麻疹并不常見。

• 交叉免疫反應物質（CRIM）狀態影響ERT效果

CRIM狀態是指患兒體內有無內源性GAA的存在，如果體內完全喪失內源性GAA，稱為CRIM陰性，當給予ERT后，患兒免疫系統會將其作為外來抗原而誘導機體產生中和抗體，從而嚴重削弱ERT療效^[5]。對于CRIM陰性IOPD患兒，在接受ERT前可給予免疫耐受誘導治療（ITI），即通過給予患兒免疫抑制劑以避免或減少抗體的產生，最常用的方案為抗CD20單抗（利妥昔單抗）、甲氨蝶呤和免疫球蛋白聯合應用[6]，其療效取決于接受ITI的早晚。在該研究中，1例CRIM陰性患兒在ERT前接受了ITI，但由于應用時間較晚導致療效不佳，最終在家屬放棄治療后發生AE（窒息）導致死亡，與研究藥物無關。該結果表明，CRIM是影響ERT治療效果的重要因素，對于CRIM陰性的IOPD患兒需要盡早開展ITI+ERT治療。

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