國產(chǎn)創(chuàng)新藥為啥總是難產(chǎn)

臨床前研究：亟待補上的關(guān)鍵一環(huán)

那些發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)期刊的潛在靶點后來怎么樣了?

眼前就有一個火遍全球的典型——

10月1日，PD-1機理的發(fā)現(xiàn)獲諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎，令人振奮的不僅是它找到了重?fù)裟[瘤細(xì)胞的路徑，還在于以它為理論基礎(chǔ)開發(fā)出的O藥、K藥等腫瘤免疫治療藥物早已上市銷售，而且獲批適應(yīng)癥范圍(治療癌癥種類)仍在逐步擴大。

如果說基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)“潛在靶點”是在生命“地圖”上劃了一個“圈”，那么，臨床前成藥性化合物的篩選以及初步功能評價與驗證，是照著這個圖上的圈在實地進行從無到有、從0到1的建設(shè)。

“有著大量新藥創(chuàng)制的美國，其新藥研發(fā)的‘從0到1’有著成熟的體系。”10月12日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研究員陳曉光向科技日報記者表示，而在我國，這個體系近幾年才剛有雛形。

體制和意識雙捆綁，中國缺少0到1的推動主體

“美國大藥企內(nèi)部有專業(yè)進行最新科研成果搜羅的部門，有前瞻性地、成建制地購買進來進行后續(xù)開發(fā)。”陳曉光說，新藥創(chuàng)制鏈條走到開發(fā)這一步，至少需要6個專業(yè)，角色分工明確：小微企業(yè)根據(jù)基礎(chǔ)理論，海選出大量可能先導(dǎo)化合物，進行初步研發(fā)，大企業(yè)購買。

而在我國，鏈條的這一環(huán)接不上——大型制藥企業(yè)不想買、不會買、不敢買，會研發(fā)懂理論的小公司幾乎不存在，我國有些小藥企稱為“仿制作坊”更貼切。

另一方面，高水平理論研究多出在體制內(nèi)的高校院所，且很長時間以來“窩”在實驗室，找不到出口。

“國外的小微企業(yè)多是科研人員自己辦的。”陳曉光表示，但到目前為止這在我國才剛剛起步。

一個對比能清晰說明差距——

2017年，諾貝爾獎獲得者、美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授布萊恩·科比爾卡來中國講座，他講解完自己發(fā)現(xiàn)的毒品成癮分子機制后，很自然地提起和太太成立了一家公司，要基于新發(fā)現(xiàn)篩選化合物，進行藥物前期開發(fā)。“我的太太負(fù)責(zé)打理公司事務(wù)，比如和投資人談判等。”科比爾卡說，“運營公司很辛苦，投資也很巨大，我們現(xiàn)在只能做到基本的收支平衡。”

但我國擁有教職或體制內(nèi)身份的科學(xué)家及科研人員對于自己創(chuàng)辦公司的事情鮮有提及，經(jīng)常避而不談，在必須提到時，提法也非常“微妙”，如一些科學(xué)家實際上是企業(yè)創(chuàng)始人，名片上卻是企業(yè)“首席科學(xué)家”。

對于科技人員辦企業(yè)是否合規(guī)，目前觀望氛圍濃厚。2015年促進科技成果轉(zhuǎn)化法修訂實施后，科研人員成為新企業(yè)股東的股權(quán)是以獎勵的方式授予的。而對于科研人員進入企業(yè)的深度，授權(quán)并不清晰。

此外，具體實施細(xì)則的落地緩慢和多年來學(xué)者和商人在人們觀念中的巨大差異，也使得新藥創(chuàng)制從0到1的推動主體似有若無，多數(shù)局限在先行先試的地區(qū)。

“目前國家提倡科研人員辦企業(yè)，但還有許多實施細(xì)則需要銜接，如果整個氛圍改觀，做新藥研發(fā)的小微公司會大量出現(xiàn)。”陳曉光認(rèn)為，目前的狀況至少還會持續(xù)5—8年，才有可能促成大量帶著原創(chuàng)成果的醫(yī)藥小微企業(yè)走上向臨床進發(fā)的路。

仿制門檻低，對短平快的“1到100”趨之若鶩

與門檻低、失敗少、短平快的仿制藥相比，新藥研發(fā)的平均周期是10—15年，平均投入10億美元左右。多年來，中國的制藥產(chǎn)業(yè)更擅長從1到100的仿制。青蒿素的提取和應(yīng)用恐怕是新藥創(chuàng)制重大專項實施之前鮮有的、有代表性的從0開始的原創(chuàng)新藥。

“仿制藥的投入產(chǎn)出比更高。”有業(yè)內(nèi)人士為記者算了一筆賬，完成一個新藥前體的開發(fā)，最后就算1億元賣給了大藥企，這期間經(jīng)常是多個大課題組合作，耗費大量人力物力。而開發(fā)一個仿制藥，很可能兩三個人、兩三個月就能對已知化合物或者輔料做些修改，兩三百萬元賣給藥企。這樣一比，后者簡直是“肥差”。

傾斜的“天平”讓不少科研院所熱衷于去拿能賺到快錢的橫向課題。“幾乎就是利用國家的資源為自己賺錢，并沒有進行原始創(chuàng)新類的工作。”該業(yè)內(nèi)人士表示，項目管理者對于市場大環(huán)境的誘惑和類似情況的出現(xiàn)預(yù)估不足，監(jiān)督矯正也不太及時，造成新藥創(chuàng)制項目實施中，一些平臺的示范引領(lǐng)作用并未發(fā)揮出來。

后來的制度改革“釜底抽薪”式地阻止了資本和研究者對“小修小補”仿制的趨之若鶩。

資料顯示，2015年8月藥品一致性評價(要求仿制藥證明與原研藥藥效一致)工作實施時，在國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心排隊等待審評的注冊申請超過20000件，而實施之后，大量新藥申請棄審。原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心副主任曹彩曾表示：“他們了解自己生產(chǎn)的藥，知道根本通不過一致性評價。”

“去年，中國加入ICH(人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議)，藥品監(jiān)管體系將趨于國際化，所有臨床試驗要經(jīng)得起檢查，生產(chǎn)仿制藥的要求和成本變高了。”陳曉光認(rèn)為，仿制藥一側(cè)的天平抬高，可以幫助資源在仿制藥和創(chuàng)新藥間合理配置。“做仿制藥投入變多，將來價值卻可能不大，有原創(chuàng)成果的科研人員肯定會選擇前景更好的原創(chuàng)藥開發(fā)。”

真正原創(chuàng)，誰不愛?

去年10月，中國獨立研發(fā)、具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的“重組埃博拉病毒病疫苗(腺病毒載體)”獲得新藥證書。“埃博拉疫苗只有我國和美國有，美國的需要保存在零下8攝氏度，我們的不需要。”在一次主題報告中中國工程院院士桑國衛(wèi)表示，近年來，我國重大品種研發(fā)成果顯著。

重大科研成果的落地與生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展相得益彰，大型制藥企業(yè)的“眼光”也有所調(diào)整，從購買相對成熟的品種到可以在任何一個階段介入。

基石藥業(yè)CEO江寧軍說出了他的評判標(biāo)準(zhǔn)：在數(shù)據(jù)好、成藥性佳的基礎(chǔ)上，他還希望前期研究建立生物標(biāo)記物研發(fā)策略。“例如PD-1對這些患者有效，對另一些可能無效，個體不同，如果臨床前研究能夠同時配以伴隨體系的研究，我們更看重。”

而對于發(fā)表在《細(xì)胞》《自然》等頂級雜志上的論文延伸出的藥物先導(dǎo)，或者在重要國際學(xué)術(shù)會議上做了口頭發(fā)言的，江寧軍表示都非常歡迎。“這些論文或發(fā)現(xiàn)在投稿過程中，已經(jīng)被很多‘高手’判斷過，我們也愿意更早深入了解。”

“什么時候投資，并沒有一定之規(guī)。”江寧軍否認(rèn)了只會投入獲得臨床許可批件的說法，雖然越前期風(fēng)險越大，但對于重大創(chuàng)新很愿意提前。“我們能提供更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床開發(fā)指導(dǎo)，也有更豐富的推向市場的經(jīng)驗。”

“目前來講，可選擇的項目非常多，但是擁有明確機理、解決重大問題的創(chuàng)新并不多。”江寧軍說，希望在從0到1的繼續(xù)研發(fā)過程中，能夠堅持進行理論研究。藥物機理越清晰，越能贏得市場青睞，加快臨床落地。

(新媒體責(zé)編：news1166)